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Science可怕T细胞线粒体功能障碍引起早衰和多种疾病

放大字体  缩小字体 2020-05-25 16:53:36 来源:腾讯健康作者:责任编辑NO。谢兰花0258

老年人的免疫才能下降,导致感染疾病的几率添加,严峻程度也添加。研讨标明T淋巴细胞是受变老影响最大的免疫细胞集体之一,具体表现在效应因子功用受损和T细胞回忆构成受损,因而免疫应对才能下降。变老小鼠中初始T细胞的数量和激活削减,而且存在T细胞存在与变老相关的线粒体功用妨碍(1)。

关于变老相关的免疫体系的研讨首要会集在B淋巴细胞、T细胞、天然杀伤细胞等。2020年5月21日西班牙科学研讨团队在Science杂志上发文提醒了T细胞在变老进程中的及其重要的效果,愈加着重免疫代谢的重要性。

Tfam是编码线粒体转录因子A(TFAM)的核基因,它既能够安稳线粒体DNA(mtDNA),又能够发动mtDNA仿制。研讨人员发现2月龄的Tfam- Cd4敲除小鼠(敲除CD4和CD8 T细胞的Tfam)后表现出野生型小鼠22月龄小鼠的线粒体功用妨碍,存在CD4和CD8 T细胞的数量削减,T细胞线粒体DNA含量急剧下降,而且无法正常表达要害的线粒体呼吸链组分。这些成果标明Tfam- Cd4敲除小鼠表现出变老T细胞的代谢、表型和功用特征。

为了进一步证明2月龄的Tfam- Cd4敲除小鼠的免疫功用是否低下,研讨人员将2月龄的Tfam- Cd4敲除小鼠、2月龄野生型小鼠和22月龄野生型小鼠均感染高致病性小鼠痘病毒,可导致类似于人类天花的疾病,成果发现2月龄的Tfam- Cd4敲除小鼠和22月龄野生型小鼠感染病毒10天后悉数逝世,而2月龄野生型小鼠均成活。这就标明损坏T细胞的线粒体功用后小鼠的免疫功用下降

虽然2月龄Tfam- Cd4敲除小鼠呈现T细胞的变老化特征,可是实际上呈现身体过早变老的现象是在7月龄今后,而野生型小鼠进入老年期大概在15月龄左右。Tfam- Cd4敲除小鼠早衰症状表型首要体现在皮下脂肪显着变薄,运动才能削弱,平均寿命缩短为12个月。在代谢方面葡萄糖吸取下降,骨骼肌张力下降。呈现严峻的心脏妨碍、血管病变,左心室厚度削减,左心室直径和体积减小,主动脉扩张。77%Tfam- Cd4敲除小鼠呈现主动脉瓣关闭不全。

此外,转录组学发现肝脏、心脏安排中变老相关的基因表达水平显着升高。外周体系中的T细胞可进入大脑中,呈现运动和谐妨碍。这些成果标明Tfam- Cd4敲除小鼠呈现多种疾病,多个安排变老,简单致死。

那么Tfam- Cd4敲除小鼠的早衰表型是怎么引起的?从前体外细胞试验研讨标明癌细胞与Th1型细胞因子会诱导变老(2)。Th1型细胞因子首要是由Th1辅助性T细胞排泄的细胞因子,IL-2(白细胞介素2)、IFN-γ(γ干扰素)、TNF-β(β肿瘤坏死因子)等.

研讨人员发现Tfam- Cd4敲除小鼠的外周呈现很多的炎症因子集合,表现为变老的炎症特征。Tfam- Cd4敲除小鼠接连7周外周阻断TNF-β信号能够部分阻断变老症状,接连与10周烟酰胺核糖(NR)也能够缓解大部分的心血管功用,部分阻断变老症状。

总的来说,本文发现免疫体系中的推陈出新改变会加速变老进程,然后导致多发病和过早逝世。T细胞线粒体代谢紊乱引起外周细胞因子风暴终究导致多个安排器官变老。

参考文献:

1.N. Ron-Harel, G. Notarangelo, J. M. Ghergurovich, J. A. Paulo, P. T. Sage, D. Santos, F. K. Satterstrom, Defective respiration and one-carbon metabolism contribute to impaired naïve T cell activation in aged mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 115, 13347–13352 (2018). doi:10.1073/pnas.1804149115 Medline

2. T-helper-1- cell cytokines drive cancer into senescence. Nature 494, 361–365 (2013)

3.T cells with dysfunctional mitochondria induce multimorbidity and premature senescence,

Desdín-Micó et al., Science 10.1126/science.aax0860 (2020)

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